Cosa sono i microRna e perché la loro scoperta è stata premiata con il Nobel per la Medicina

Il libretto di istruzioni genetiche è uguale per tutte le cellule, ma queste sono diverse fra loro e hanno specializzazioni diverse, come quelle del cervello, dei muscoli o della pelle. Per decenni la scommessa è stata riuscire a capire come ognuna di esse riesca a selezionare le istruzioni che la riguardano direttamente. La risposta è nei microRna, piccole sequenze di geni che, come registi, regolano l’espressione di altri geni.

La loro scoperta, premiata con il Nobel per la Medicina a Victor Ambros e Gary Ruvkun, ha dimostrato per la prima volta come l’attività dei geni può essere modulata negli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani. È emersa così una dimensione completamente nuova della regolazione del Dna e oggi è noto che il genoma umano codifica oltre un migliaio di microRna, che si stanno dimostrando di fondamentale importanza per capire come un organismo funziona e si sviluppa.

La regolazione dei geni funziona correttamente solo se il giusto set di geni è attivo in tipi di cellule diversi, che svolgono funzioni diverse. Quando questo meccanismo non funziona, le cellule non funzionano più correttamente e per questo si manifestano malattie molto serie, come tumori, diabete o malattie autoimmuni.

Ambros e Ruvkun hanno scoperto il meccanismo che controlla l’attivazione di programmi genetici diversi e l’hanno fatto dopo avere studiato, in modo indipendente, due linee di vermi Caenorhabditis elegans con mutazioni dei geni lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nei tempi di attivazione dei programmi genetici durante lo sviluppo. La scoperta di questo principio di regolazione venne pubblicata nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell e accolto nel silenzio della comunità scientifica:, che considerava quel risultato relativo al verme C. elegans e sostanzialmente irrilevante per l’uomo.

Le cose cambiarono le 2000, quando il gruppo di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRna, codificato da un terzo gene, let-7, molto ben conservato e presente in tutto il regno animale. L’articolo suscitò grande interesse e negli anni successivi furono identificati centinaia di microRna diversi. Oggi sappiamo che nell’uomo esistono più di mille geni per diversi microRna e che la regolazione genica da parte dei microRna è un meccanismo universale, comune a tutti gli organismi multicellulari. Si è dimostrato infine che un singolo microRna può regolare l’espressione di molti geni diversi e che, viceversa, un singolo gene può essere regolato da più microRna.

“Queste molecole sono come dei direttori d’orchestra che guidano l’espressione del Dna determinando la differenziazione delle cellule in tessuti e organi: i microRna sono estremamente conservati nell’evoluzione, tanto che possiamo trovarli nelle piante così come negli animali più semplici fino a quelli più complessi, come i mammiferi e gli esseri umani” afferma Giuseppe Novelli, genetista dell’Università di Roma Tor Vergata, da 10 anni impegnato con il suo team nello studio dei microRna. “Cruciale – prosegue – è anche il ruolo dei microRna nella differenziazione sessuale: basti pensare che il 10% dei geni che producono i microRna si trovano sul cromosoma X”.

I microRna sono delle piccole molecole a singolo filamento composte da una ventina di “lettere”, i nucleotidi: prodotti nel nucleo e maturati nel citoplasma della cellula, agiscono legandosi alle molecole di Rna messaggero prodotte da altri geni, impedendo la loro traduzione in proteine e favorendone il degrado. “A Tor Vergata siamo stati i primi a dimostrare che i geni che producono i microRna mutano e cambiano come fanno tutti gli altri geni: conoscere la loro variabilità può determinare la suscettibilità a malattie come il diabete, l’artrite reumatoide e il lupus“, precisa il genetista.

“Negli ultimi anni stiamo lavorando anche al confronto dei microRna delle cellule sane con quelli delle cellule malate, ad esempio quelle infettate dal virus Sars-CoV-2: ci sono infatti dei microRna che caratterizzano le cellule malate e che possiamo sfruttare come biomarcatori per diagnosticare le malattie oppure come bersagli per terapie mirate. Il primo farmaco sperimentale basato sui microRna (Mrx34, sviluppato una decina di anni fa contro il tumore del fegato) è stato un apripista della nascente rivoluzione degli antimiR, i nuovi farmaci inibitori dei microRna, che in futuro potrebbero essere impiegati potenzialmente contro ogni tipo di malattia”.